巡洋舰推进轴损坏、油柜破裂、海水淡化设备被毁，受到中等程度损伤，但还是可以继续航行作战。1945年7月28日，印第安纳波利斯号奉命运输运送原子弹装配所需的零组件及核燃料前往提尼安岛。之前，他曾经运输过几次类似的东西，后来原子弹投在了日本本土。不过，这次它的运气并不好。7月30日，印第安纳波利斯号因执行秘密任务，在没有驱逐舰护卫下独自航行。
在这里埋伏的日本伊-58号潜艇，从隐蔽处发生了2枚鱼雷。印第安纳波利斯号猝不及防，一枚鱼雷击中了航空燃料库，另一枚则击中了军舰的燃料箱。这是非常致命的损伤，仅仅12分钟后军舰发生爆炸，翻覆后沉没。军舰有300名水兵当场死亡，但还有896人及时跳水逃生。由于军舰沉没的太快，水兵们没有时间放下救生艇，但他们几乎都穿着救生衣，可以在水上漂浮。
碰巧这里是海水温暖的太平洋，水兵们不会像泰坦尼克号乘客那样，在20分钟内就会被冻死。然而，这是幸运，也是不幸。当时印第安纳波利斯号沉没的太快，舰长仅仅来得及发送了三组SOS信号，并没有来得及用密码向海军求救。而印第安纳波利斯号执行的是秘密任务，而根据一般规则，军舰必须保持无线电静默，只能接受电报，不能发出电报。
所以，原则上海军总部是不会受到印第安纳波利斯号的电报，要到8到10天之后才能恢复联络。所以，印第安纳波利斯号失踪以后，海军方面根本没有主动同他联络，也不知道它失踪了。其实，海军情报部队曾经截获了日本潜艇的无线电报，得知印第安纳波利斯号行驶海域可能有1艘军舰被击沉。但当时日本潜艇频繁发布这种假电报，引诱美军救援军舰进入伏击圈。
所以，海军方面也没有重视。直到4天后，一架海军PV-2反潜轰炸机巡逻时，猛然发现了海上有大量水兵和尸体，急忙发电报汇报，同时尽力救援。然而，最终仅有321名水兵获救，其中4人在医院中死亡。也就是说，有500多人在这4天内死去。而最可怕的是，这些人中很多竟然是被鲨鱼吃掉的。这片海域的水温较高，鱼类较多，是鲨鱼传统的猎场。
此次军舰被击沉后，一些水兵带伤跳入水中，一些水兵则被炸死，残缺不全的尸体被炸飞到海中。这些伤口都在流血，很快引起了鲨鱼的注意。第二天天亮，就有几十条鲨鱼开始在附近海域盘旋。而800多名美国水兵，除了极少数携带小刀以外，其余人基本是赤手空拳。而这种情况下，枪械压根没用。即便是步枪，从救生艇上居高临下射击，水中射程只有1米左右，手枪不到半米。
但水兵们只有极少数的救生小艇，绝大部分人都在海中。在海水中开枪射击，很容易造成枪支出现故障或者炸膛。即便没有故障，子弹射程更近。而鲨鱼在海中速度极快，这些枪械是没用的，还不如匕首能够搏斗一下。这些鲨鱼首先开始吞噬漂浮在海上的尸体和残肢。鲨鱼越来越多，尸体逐步被吃光，于是它们开始袭击活人。可怜的水兵们无力抵抗，只能很多人围在一起包成圈。
鲨鱼如果一旦靠近，他们就拼命打水，试图吓走它们。开始这些办法比较管用，但鲨鱼很快就不怕了。于是，水兵们开始一个个被吃掉。幸存者乔尔·迪恩·考克斯多年后回忆，：“成群的鲨鱼围攻我们，透过清澈的太平洋海水，你可以清楚地看见鲨鱼正在直奔你而来。接下来，不断地有水手被鲨鱼吃掉。有一次，我旁边的一个水手被鲨鱼拖到海中，我目睹了他尖叫、大喊并且被咬的情形。
”而最可怕的倒不是被鲨鱼吃掉，而是水兵们根本不知道自己什么时候会被吃掉。这里的鲨鱼始终只有几十条，而水兵则有800多人。鲨鱼的消化能力是有限的，吃饱了就不会进行捕捉。所以，水兵们肯定要死一大批，但终究会有人幸存下来。当时，他们都感到无比的恐惧，甚至在鲨鱼游过来的时候，主动将战友的尸体推过去喂它们。最可怕的一段时间，其实是美军巡逻机发现了水兵们之后。
这些残存的水兵，顿时涌起了强烈被获救的希望。然而，此时鲨鱼却越来越多，超过了一百条。幸存者艾克回忆，“我们眼睁睁地看着一位同伴被鲨鱼袭击，我能听到他撕心裂肺的哭喊。上一秒他还在全力扑打，死死挣扎，下一秒红色的海面上就只剩下了无数的泡沫。”所有水兵当时都在激烈的求生欲和恐惧感的折磨中，一些人因此发疯，甚至主动游向鲨鱼。
