虽然张嫣敢于匡正天启的言行，但奈何天启却依然故我，张嫣也因此成为魏忠贤和客氏的眼中钉肉中刺，张嫣曾怀有身孕是一皇子，但被魏忠贤和客氏暗使手段导致生下就成了死胎，这也让张嫣此后再难怀孕。而魏忠贤和客氏依然还屡次陷害张嫣，企图想让天启把她的皇后之位废除。不过别看天启荒唐，但他却对张嫣感情极为深厚，魏忠贤屡次陷害张嫣，都被天启不置可否，在这一点上也足以说明天启对张嫣是出于真爱。
天启不光是对妻子张嫣爱护有加，他对弟弟当时还是信王的崇祯朱由检也爱护有加，魏忠贤也曾经屡次企图陷害朱由检，也没能成功，从这也能看出天启虽然荒唐但并不是糊涂，他对妻子和弟弟还能爱护。天启七年（1627年）八月，天启病重将死，当时魏忠贤和客氏为了在天启死后还能继续操控皇帝，于是找了两个怀有身孕的宫人，冒充怀的是天启的孩子，想让两人如果生下男孩就让天启册立为太子。
魏忠贤的阴谋被张嫣识破，她向天启进谏，认为即便两名宫人真生育了皇子也是主少国疑之局势，不如天启年长的弟弟朱由检继位，这样就可以避免主少国疑的局面。荒唐了一辈子的天启，终于在最后时刻听了媳妇儿张嫣的话，于是他下旨召信王朱由检入宫，天启向朱由检交代决定让他继承皇位，朱由检当时大惊，坚决推辞，又是张嫣出来以大局为重劝朱由检接受天启遗命。
最终朱由检接受天启遗命，天启在临终时对朱由检说：“吾弟当为尧舜。”这就是准备要传位给朱由检，后来还叮嘱朱由检“魏忠贤恪谨忠贞，可计大事。”这是希望朱由检在他死后能继续重用魏忠贤。最后天启提到了张嫣“中宫配朕七年，常正言匡谏，获益颇多。今后年少寡居，良可怜悯，善事中宫。”这意思就是希望他去世后，朱由检能善待嫂子张嫣。
于是天启去世后，朱由检继位为崇祯帝。崇祯继位之后确实遵照天启临终交代，对嫂子张嫣极为礼重，由于张嫣是以皇嫂身份，不能成为太后，因此崇祯给张嫣上尊号为皇嫂懿安皇后。不过崇祯只遵照了天启交代的善待张嫣的遗嘱，他可并没有听天启的话继续重用大太监魏忠贤，崇祯即位不久，就将以魏忠贤为首的阉党全部收拾了，魏忠贤被迫自缢，天启的乳母与魏忠贤狼狈为奸的客氏也被崇祯下旨鞭挞而死，至此阉党集团被崇祯肃清。
崇祯在位期间，张嫣一直都受到崇祯的尊敬和礼遇，崇祯事皇嫂如母，经常清晨就要去给皇嫂张嫣请安，而且崇祯也担心皇嫂寡居心情郁闷，为此他经常让自己的妻子周皇后去陪张嫣说话解闷，可以说崇祯做到了对嫂子张嫣一切的礼遇。张嫣在崇祯时期依旧正直勇敢，她对崇祯重用欺上瞒下的周延儒十分不满，后来她就让周皇后劝说崇祯远离周延儒这等奸佞之徒。
后来周皇后果然对崇祯讲周延儒人品不行，不可重用，崇祯十分不喜后宫干政，于是质问周皇后怎么了解周延儒这个人，周皇后最后只得说这是皇嫂张皇后的意思，崇祯沉默不语，虽然他不喜欢后宫干政，但对于皇嫂他却无可奈何。后来周延儒欺瞒崇祯，谎称打败了清军，最终事情败露，崇祯终于明白自己被愚弄，盛怒之下赐周延儒自缢。可见张嫣在政治上颇有先见之明。
不过崇祯刚愎自用，张嫣作为皇嫂也更不能像当初匡正天启那样直截了当匡正崇祯。天启交给崇祯的大明已是腐烂到家，千疮百孔的大明王朝，崇祯的能力面对这种局面也根本无力回天，因此崇祯在位十七年终究还是没能力挽狂澜，大明王朝也被李自成的农民起义军所覆灭。李自成起义军攻进北京当天，崇祯决意殉国，在殉国之前，崇祯先命周皇后自尽，随即又杀了女儿，然后到仁寿殿与皇嫂张嫣诀别，希望张嫣尽快自尽殉国，以免受辱。
这一系列事情做完之后，崇祯就跑到了景山自缢。关于张嫣的死历史上有两种说法：一是崇祯与张嫣诀别之后，张嫣当即悬梁自尽；二是崇祯与张嫣诀别之后，她并没有死成，而是一直到李自成农民起义军攻入紫禁城中，后来李自成的智囊河南举人李岩在仁寿殿找到了张嫣，李岩顾念张嫣与自己都是河南同乡，而且素知张嫣贤明，素来为民间所尊崇，因此李岩见到张嫣后对她行三拜九叩的大礼，命人看护张嫣，后来张嫣趁看护者不备，最终自缢身亡。
不管哪种说法张嫣最后都是自尽殉国。同样是自尽殉国，崇祯和周皇后的遗体得到了李自成妥善保护，李自成命人将崇祯和周皇后葬进了崇祯生前宠妃田贵妃墓中，但张嫣死后遗体却无人过问，一直扔在仁寿殿中。一直到清朝顺治入关，李自成战败被赶出北京，顺治入关之后，由于清朝为了拉拢人心故此对明朝皇陵采取了保护措施，而且顺治也十分敬佩崇祯的殉国精神，下旨命重修田贵妃陵寝，将其改为了崇祯陵寝，并定名为思陵。
